天津医科大学基础医学院杨红教授课题组最近报道了通过“纳米指导老药新用”策略开发出新型的靶向抗炎纳米药物用于治疗急性肺损伤。相关研究成果于近期发表在Adv Sci，题目为：Nano-enabled reposition of proton pump inhibitors for TLR inhibition: toward a new targeted nanotherapy for acute lung injury。
急性肺损伤（acute lung injury，ALI）及其严重形式急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是非心源性致病因素导致的急性、进行性缺氧性呼吸衰竭。目前临床治疗以机械通气为主要手段，虽有一定疗效，但病死率仍居高不下；药物干预仅能改善短期临床症状，仍无法提高长期生存率。因此，寻求新的ALI/ARDS治疗药物刻不容缓。ALI/ARDS的发病机制复杂，其中肺巨噬细胞的模式识别受体，尤其是Toll样受体（Toll-like receptors，TLRs）在ALI/ARDS早期炎症渗出阶段扮演重要角色，提示针对TLR信号通路研发相关药物可能是防治ALI/ARDS的有效策略，但至今尚未有一种特异性TLR抑制剂被临床批准使用。随着纳米技术的迅猛发展，纳米形式的TLR抑制剂似乎为ALI/ARDS的治疗带来希望。然而，如何加速新型纳米材料/药物向临床应用转化仍是纳米医学领域中的一大棘手问题。
杨红教授前期开发出一种多肽-金纳米复合物P12，可通过调控内涵体的pH值来抑制巨噬细胞多个TLR信号通路的活化，有效降低ALI小鼠的肺部炎症。但金纳米粒的不可降解特性阻滞了P12的临床转化。为解决这个难题，研究人员提出了“纳米指导老药新用”的概念，从P12所影响的转录组出发，通过生物信息学与CMAP数据库分析，筛选出与P12转录组特征相似的临床药物，基于排名前五位药物的作用特点，推测临床常用的抑胃酸药物质子泵抑制剂（proton pump inhibitors, PPIs）可能与P12具有相似的TLR抑制活性和抗炎作用。进一步研究证实PPIs（以奥美拉唑为例）可通过调控内涵体的pH值来抑制TLR的活化，具有尚未被发现的抗炎效用。为进一步增强PPIs对巨噬细胞的靶向性、降低可能的毒副作用，研究者采用已被临床批准使用的脂质体作为载体，将其制成纳米剂型，通过靶向肺部巨噬细胞实现高效的ALI/ARDS治疗效果。该研究打破传统思维，促进纳米研究快速向临床转化，同时赋予临床药物新的用途，从而用于治疗临床棘手的疾病，也为ALI/ARDS的防治提供了纳米靶向抗炎的新策略。
杨红教授和基础医学院冯善宇教授为这篇文章的共同通讯作者，生物医学工程与技术学院的孙立亚博士研究生和刘渊硕士研究生为论文的共同第一作者。此外，该工作得到了加拿大英属哥伦比亚大学和卑诗省儿童医院Stuart Turvey教授的大力帮助、哈佛医学院Aabida Saferali博士在生物信息学与CAMP数据分析上的支持以及基础医学院李俊教授在生物信息学分析上的热心指导。该研究是在国家自然科学基金面上项目和天津医科大学卓越人才计划的资助下完成。
【作者介绍】
杨红
天津医科大学基础医学院教授、卓越人才计划PI，天津市特聘教授，天津市药理学会呼吸病分会副主任委员，天津市生物医学工程学会理事，中国药理学会抗炎免疫药理分会会员，Journal of Functional Biomaterials编委及客座编辑，Frontiers in Physiology 客座编辑。
