天津医科大学基础医学院赵丽教授课题组揭示了进展型甲状腺乳头状癌（Papillary thyroid cancer, PTC）免疫逃逸分子机制及靶向治疗的研究进展。相关成果于近期发表在Nat Commun，题目为：Targeting myeloid derived suppressor cells reverts immune suppression and sensitizes BRAF-mutant papillary thyroid cancer to MAPK inhibitors。
甲状腺乳头状癌（Papillary thyroid cancer, PTC）作为内分泌系统最常见的恶性肿瘤，尽管大部分情况下预后良好，但仍有一定数量的患者发生广泛淋巴结转移甚至远处转移，术后复发风险高，对放射性碘-131治疗不敏感，最终进展为致死性疾病 ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CITE.DATA 1,2。BRAFV600E作为PTC最常见的基因突变，异常激活MAPK通路，抑制谱系分化分子表达，与肿瘤复发、进展和治疗抵抗高度相关 ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CITE.DATA 3,4。因此应用MARK抑制剂（MAPKi）治疗复发和难治性PTC一度被寄予厚望，但实际效果差强人意。为了开发更有效的联合治疗方案，亟待深入了解PTC进展的分子机制。
已有研究显示BRAFV600E在不同类型恶性肿瘤的免疫逃逸中发挥重要作用，对于进展型PTC中BRAFV600E直接相关的免疫细胞浸润和分布，及其在疾病进展中的意义尚缺乏系统研究。课题组采用早发型和诱发型小鼠原位甲状腺癌模型，结合FACS 芯片，发现骨髓源性抑制细胞（Myeloid derived suppressor cells, MDSCs），特别是粒细胞样MDSCs（Granulocytic MDSCs，G-MDSCs）大量浸润，与BRAFV600E诱发的PTC进展密切相关，导致CD8+T细胞/G-MDSCs比率显著下降，形成免疫抑制微环境，实现肿瘤免疫逃逸和生长。因此，体内靶向MDSCs显著提高了BRAFV600E抑制剂PLX4032单药对PTC的治疗效果，表明MDSCs可能成为BRAFV600E相关进展型PTC治疗中有效的免疫靶点。
分子机制探讨结合GEO数据分析发现，重要的T-box蛋白——TBX3响应MAPK信号通路，可能作为功能分子介导BRAFV600E诱发的PTC发生。TBX3是赵丽团队长期感兴趣的转录因子，其在器官发育和肿瘤发生中扮演重要角色，团队的前期研究发现TBX3与PTC的侵袭度及淋巴结转移正相关，并显著促进肿瘤细胞增殖（Oncogene. 2018）。在本课题中，作者们采用发育学常用的谱系追踪策略，发现在多种类型的小鼠原位甲状腺癌进展过程中，Tbx3阳性细胞占比显著增加，而甲状腺特异性敲除Tbx3基因，阻遏了BRAFV600E诱导的PTC起始和发展，甲状腺功能得到恢复，小鼠生存状态良好，生存期亦明显延长。
课题组进一步探究了上述现象的原因。转录谱分析发现，TBX3显著影响众多炎症因子和趋化因子丰度，特别是CXCR2配体分子（CXCL1，2和8）在TBX3缺陷肿瘤和细胞中显著下调。通过抑制剂筛选及多肿瘤数据库分析，以及大量分子生化实验验证，发现TBX3通过转录调控TLR2-NF-κB炎症信号轴实现了对趋化因子水平的调控，而后者以自分泌的方式促进癌细胞自身的增殖，以旁分泌的方式促进MDSCs，特别是G-MDSCs的过度趋化招募及免疫抑制微环境的形成，最终促进PTC的恶性进展。基于此，采用特异性抗体拮抗CXCR2配体-受体轴，能够显著抑制MDSCs招募，亦是有效提高BRAFV600E抑制剂PLX4032靶向治疗效果的治疗策略。
综上所述，这项工作系统解析了BRAFV600E相关进展型PTC中，MDSCs大量浸润并主导免疫抑制微环境的形成，而发育因子TBX3的过度激活承载了BRAFV600E突变/MAPK通路激活诱发的肿瘤微环境重塑和免疫逃逸，并调控肿瘤细胞增殖和开启炎症通路，多维促进肿瘤发展。靶向TBX3和MDSCs招募轴，有望取得抑制肿瘤细胞和肿瘤免疫抑制微环境形成的双重抑癌功效，并促进MAPKi等靶向药对肿瘤的杀伤作用，为改善难治性PTC的临床治疗效果提供了新策略和新希望。
赵丽教授为本文的通讯作者。赵丽课题组暨天津医科大学总医院核医学科张沛涛博士，广东省人民医院内分泌科关海霞教授和赵丽团队袁树楷博士为本文共同第一作者。该研究得到了国家自然科学基金面上项目及天津医科大学引进人才科研经费的支持。
参考文献：
1 ADDIN EN.REFLIST 1 Colombo, C. et al. The molecular and gene/miRNA expression profiles of radioiodine resistant papillary thyroid cancer. J Exp Clin Canc Res39(2020).
2 Fugazzola, L. et al. 2019 European Thyroid Association Guidelines for the Treatment and Follow-Up of Advanced Radioiodine-Refractory Thyroid Cancer. Eur Thyroid J8, 227-245 (2019).
3 Lorusso, L. et al. Thyroid Cancers: From Surgery to Current and Future Systemic Therapies through Their Molecular Identities. Int J Mol Sci22(2021).
4 Xing, M. et al. BRAF mutation predicts a poorer clinical prognosis for papillary thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab90, 6373-6379 (2005).
【作者介绍】
赵丽
天津医科大学基础医学院教授，天津市特聘教授，中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会非编码RNA与肿瘤研究专家委员会会员，天津市细胞生物学学会理事，天津市免疫学会会员。主要从事器官发育和肿瘤发生中细胞稳态维持的分子机理研究。
