近期，基础医学院宓文义教授和董城教授两个课题组合作于Nature Communications上发表题为CRL2ZER1/ZYG11B recognizes small N-terminal residues for degradation的文章，报道了一种新型的N端降解通路Non-ac/N-degron pathway。在这个通路中，E3连接酶ZER1/ZYG11B 通过识别非乙酰化丝氨酸、丙氨酸、苏氨酸和半胱氨酸等N端degron实现对特异性底物的降解功能。论文第一作者为天津医科大学研究生李瑶、研究生赵月玲、闫晓洁副教授以及研究生叶晨。
泛素-蛋白酶体系统(UPS)是真核生物中主要的蛋白降解系统，在细胞周期控制、凋亡、信号转导、蛋白质质量控制等诸多生物学过程中发挥着重要作用。泛素-蛋白酶体系统通过泛素激活酶E1、泛素结合酶E2和泛素连接酶E3的一系列级联反应将底物泛素化，从而被26S蛋白酶体降解。E3泛素连接酶对底物特定降解子信号（Degron）的识别决定了该系统的特异性。Degron可位于蛋白质的任何位置，其中研究较多也是研究者最感兴趣的是蛋白质N-和C-末端的Degron，分别称为N-degron和C-degron。N-degron和C-degron分别被对应的E3连接酶识别，致使底物蛋白降解的通路就被称为N端降解通路(N-degron pathways)和C端降解通路（C-degron pathways）。
宓文义教授和董城教授两个团队的研究扩展了N端降解通路的分支，他们首先通过多肽阵列芯片技术对ZER1/ZYG11B底物选择性和特异性进行大量筛选，发现ZER1结合N端丝氨酸（Nt-Ser）、丙氨酸（Nt-Ala）、半胱氨酸（Nt-Cys）的能力优于N端甘氨酸（Nt-Gly）; ZYG11B偏向结合Nt-Gly，但也很强地结合Nt-Ser、Nt-Ala、Nt-Cys。接着，通过共结晶证明，ZER1/ZYG11B的armadillo(ARM)repeats结构域形成的口袋利用大量氢键相互作用维系与N端小氨基酸的稳定结合。除此之外，水分子的重新排列组合也赋予了ZER1识别这些小氨基酸的灵活性。随后，在细胞内ZER1/ZYG11B通过识别Nt-Ser、Nt-Ala等促使靶蛋白的降解。有意思的是，细胞内以Ser和Ala开端的蛋白存在高度的N端乙酰化修饰（N-terminal acetylation），分别约为99%和95%。所以正常生理条件下，N端乙酰化免除了Non-ac/N-degron pathway对蛋白的降解，同时反过来看，Non-ac/N-degron通路会降解未被乙酰化蛋白从而对细胞内的N端乙酰化修饰过程进行质量监控。此研究丰富了人们对蛋白降解过程的认知，也为基于E3连接酶的靶向嵌合体（PROTAC）和分子胶的开发设计提供了工具基础，有望运用于相关临床疾病的治疗。
该工作受到我校卓越人才计划、免疫微环境与疾病教育部重点实验室、国家自然科学基金面上项目、国家自然科学基金青年项目的资助以及获得天津医科大学大型仪器共享平台的大力支持。
作者简介：
宓文义
天津医科大学基础医学院教授、卓越人才计划PI、天津市特聘教授青年学者。主要从事蛋白降解调控及表观修饰调控的研究，近三年来，主要研究成果以通讯作者发表于Nature communications、Nature Chemical Biology、Proc Natl Acad Sci U S A.等国际知名杂志。
