天津医科大学基础医学院王霆教授课题组最近报道了：代谢产物果糖1,6二磷酸（F1,6P）通过靶向高迁移率族蛋白B1（HMGB1）而成为潜在肿瘤治疗药物及其分子机制，相关研究成果近期发表在Advanced Science,题目为“Nuclear Fructose-1,6-Bisphosphate Inhibits Tumor Growth and Sensitizes Chemotherapy by Targeting HMGB1”。
细胞代谢是活细胞中化学反应(通常是小分子)的总和。自从1961年发现乳胶操纵子以来，这些被命名为代谢物的化学物质以代谢反应依赖性和独立的方式调节细胞的生物活性。细胞代谢作为细胞命运的决定因素，可通过代谢产物作为天然配体来调节多种蛋白质的生物学功能。果糖1,6二磷酸(F1,6 P)是糖酵解过程的限速产物，也是糖异生过程的限速底物。已有的研究表明F1,6P对于缺血损伤的心肌具有保护作用。在临床方面，F1,6 P作为缺氧/缺血相关心脑疾病辅助药物已得到广泛应用。
该研究发现细胞核积累的F1,6P通过直接结合高迁移率族蛋白B1(HMGB1)来抑制肿瘤细胞活力。HMGB1是丰度颇高且保守的非组蛋白染色体结构蛋白，HMGB1蛋白早先被发现从大鼠肝脏中分离出来，其优先与单链DNA (ssDNA)结合，并以低聚物（与DNA复合）形式存在于生理缓冲液中。HMGB1参与DNA功能的多种相关过程，例如糖异生相关基因的转录调控、DNA复制、DNA损伤与修复等。HMGB1在人类癌症中通常表达上调，在肿瘤的发生发展中具有双向的调控作用。F1,6P 通过结合HMGB1的K43/K44位氨基酸残基破坏HMGB1 -A-box与其C-tail之间的缔合，从而抑制HMGB1寡聚化；并通过增强P53和HMGB1之间的相互作用来稳定P53蛋白，从而促进P53的抑癌作用。F1,6 P可以降低HMGB1对DNA的亲和力，增加肿瘤细胞对化疗药物诱导的DNA损伤的敏感性。同时，F1,6 P 能使已对化疗药物耐药的肿瘤细胞恢复敏感性，抑制小鼠荷瘤及人源肿瘤类器官的生长。这些发现揭示了核累积F1,6 P的新的作用，并提示F1,6 P在肿瘤治疗药物开发方面的可能性。
天津医科大学基础医学院药理学系王霆教授为通讯作者，基础医学院药理学系青年教师李烨仪、傅源教授、硕士研究生张燕为第一作者。此外，该工作得到了天津医科大学基础医学院免疫学系余秋景教授、生物化学与分子生物学系张锴教授以及西安交通大学生命科学与技术学院成瀛教授的支持与帮助。该研究得到了国家自然科学基金项目、天津医科大学基础医学卓越人才计划等资助，同时也得到天津市炎症生物重点实验室的支持。
原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202203528
【作者简介】
王霆，天津医科大学基础医学院教授，博导，卓越人才计划PI，入选国家级青年人才项目。王霆教授长期致力于研究肿瘤异常代谢酶、代谢产物及其相关代谢途径协调细胞稳态，调控细胞功能和命运的规律，及其在肿瘤发病机理中的作用，并进一步探索靶向肿瘤治疗新策略。近年以通讯作者在Nature cell biology, Cell metabolism, Nature communications,Advanced Science等知名期刊发表论文。
