基础医学院生物化学与分子生物学系董城教授课题组近期在《Nature Chemical Biology》（IF=15.04）及《Molecular Cell》（IF=17.97）发表题为“Molecular basis for ubiquitin ligase CRL2FEM1C-mediated recognition of C-degron”和“Molecular basis for recognition of Gly/N-degrons by CRL2ZYG11Band CRL2ZER1” 两篇文章，分别揭示了E3连接酶CRL2通过识别蛋白质C端和N端降解信号并降解底物的分子机制，为基于PROTAC（靶向嵌合体）的癌症靶向治疗提供了新的E3小分子设计靶点。
泛素-蛋白酶体系统通过E3泛素连接酶识别底物的降解信号。1986年，最早发现的降解信号是蛋白质N末端的不稳定氨基酸（N-degron）。之后又鉴定蛋白质的C末端也可以成为蛋白质的降解信号（C-degron）。这些不同的降解信号可以通过不同的E3泛素连接酶识别并介导底物的泛素化降解。董城教授课题组解析了E3连接酶CRL2复合物中的底物识别因子FEM1C和底物C末端精氨酸降解信号的复合物晶体结构以及底物识别因子ZYG11B和ZER1分别和不同N末端甘氨酸降解信号的高分辨率复合物晶体结构，并通过一系列生化、细胞实验阐述了不同E3蛋白识别底物的特异性，揭示了CRL2通过识别底物C末端精氨酸和N末端甘氨酸降解信号并降解底物的分子机制，系统性地描绘了两大类降解子识别底物的全新分子模型。这些研究为后续设计和筛选E3泛素连接酶的小分子抑制剂提供了结构基础，也为靶向降解蛋白质技术（PROTAC）提供了新的E3识别靶点。
研究得到国家自然科学基金、天津医科大学卓越人才计划科学基金资助。
FEM1C识别底物C-末端精氨酸的分子机制
全文链接: https://www.nature.com/articles/s41589-020-00703-4
ZYG11B和ZER1识别底物N-末端甘氨酸的分子机制
全文链接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.06.010
