近十几年来，基于全基因组关联分析（GWAS）和二代测序（NGS）的人类遗传学和基因组学研究已在数千个复杂疾病/性状中鉴定了大量遗传风险位点和驱动体细胞突变事件，然而，在绝大多数疾病/性状关联位点中，目前仍无法确定真正的因果变异，特别是那些位于基因组非编码区域的致病调控变异。致病调控变异依赖特定的细胞上下文环境，通过多种机制影响靶基因表达模式，进而导致疾病发生发展。因此，准确地注释和鉴定致病调控变异及其组织细胞特异性对理解复杂疾病遗传机制和寻找创新药物靶点具有重要科学意义。
随着多组学生物技术的发展和成熟，陆续发布了大量组织/细胞特异的人类功能/表观基因组分析研究，例如DNA元素百科全书项目(ENCODE Project)、表观遗传组路线图项目(Roadmap Epigenomics Project) 和国际人类表观基因组联盟项目(IHEC)等，这些项目给我们提供了巨大的资源来解读变异的功能。此外，目前开发的很多计算工具/算法也让我们能够在单碱基水平上预测基因组变异的调控潜力和疾病致病性。尽管已经有了大量的基因组/表观基因组测序数据、功能注释资源以及预测工具/算法，但研究人员仍然面临巨大的挑战去比较、收集和管理不同资源的变异注释资源，例如需要下载巨大的注释文件或手动计算预测分数。
近日，天津医科大学基础医学院李俊教授课题组在《Nucleic Acids Research》杂志上发表论文VannoPortal: multiscale functional annotation of human genetic variants for interrogating molecular mechanism of traits and diseases, 通过团队多年的积累，收集和整合了约4TB变异注释资源，包括：组织细胞特异的基因/表观基因组文件、单碱基水平的功能预测得分以及一些常用的变异注释数据库，构建了一个全方位的人类变异功能注释数据库VannoPortal。VannoPortal能在单碱基水平对变异进行注释，通过访问http://mulinlab.org/vportal来使用。
VannoPortal基于我们课题组前期在Genome Research发表的工具VarNote(Ultrafast and scalable variant annotation and prioritization with big functional genomics data)开发，能够在数秒之内从4TB的变异注释资源中提取特征对变异进行多维度的解读，包括变异的基本信息、进化信息、疾病/性状关联信息、变异的调控潜力和疾病致病性等五大模块。
值得一提的是，VannoPortal除了提供交互友好的可视化界面展示数据，更注重利用多尺度的证据来解读变异的功能。例如通过整合Roadmap项目中127个组织细胞特异的表观组以及EpiMap项目中869个样本的表观组数据来解读变异的染色质状态，通过整合CistromeDB、DeepBlueR、GTRD和EpiMap等数据库的转录因子显著结合峰数据以及等位基因特异的转录因子结合和染色质可及性数据来解读变异的调控可能性。除了变异本身，VannoPortal支持比较处于连锁不平衡（LD）的变异，包括变异与疾病/性状的关联，变异与一些分子表型的关联（数量性状位点）等。
总之，VannoPortal数据库是一个非常全面的可解读变异功能注释数据库，李俊教授课题组将持续的更新与维护该数据库，并引入更多高级的功能，来帮助研究人员更好的理解变异的功能。
李俊教授为这篇文章的通讯作者，基础医学院生化学系的博士黄丹丹和药理学系的博士周瑶为该论文的共同第一作者。
李俊课题组（http://www.mulinlab.org/intro）近年来系统性地围绕复杂疾病非编码致病调控变异的功能预测、组织细胞特异性和药物响应关系进行了一系列计算方法学和生物信息学工具开发研究，近5年来以通讯作者（含共）在Genome Res (2020)、Sci. Adv (2020)、Genome Biol (2017)、Signal Transduct Target Ther (2021)、Cell Discov (2021)、Nucleic Acids Res (6篇，2018;2019;2020;2020;2020;2022)、PLoS Genet (2021)、Bioinformatics (2021)、Brief Bioinform (2020) 、Commun. Biol (2020) 和iScience (2021)等专业期刊发表论文20篇,。
原文链接：https://academic.oup.com/nar/article/50/D1/D1408/6376021
【作者介绍】
李俊
天津医科大学基础医学院教授、国家重大人才工程青年项目人才，天津市“131”创新型人才培养工程第一层次人选，医科大学卓越人才计划PI。
